轉製完成，待梁哲維老師或指定醫師逐章確認。內容可能持續修訂，僅供教學整理，不取代正式教科書與臨床判斷。
基因體與細胞調控
細胞的形態與反應來自基因表現、表觀遺傳與非編碼 RNA 的共同調控。
DNA 序列提供藍圖，但細胞表型同時受 chromatin accessibility、DNA methylation、histone modification 與轉錄因子控制。miRNA 通常與目標 mRNA 配對，抑制轉譯或促進降解；lncRNA 則可作為 scaffold、guide 或 decoy，參與染色質與蛋白複合體調控。
- miRNA／siRNA：post-transcriptional gene silencing
- lncRNA：調節 chromatin、轉錄與蛋白複合體
- CRISPR-Cas：以 guide RNA 導引核酸酶進行基因編輯，概念上不同於 RNA interference
非編碼 RNA 可調控基因，但不等於 gene editing；題目常利用兩者混淆。
細胞適應：肥大、增生、萎縮與化生
面對持續壓力，細胞會改變大小、數量或分化方向，以維持存活與功能。
| 反應 | 核心改變 | 典型情境 | 重要限制 |
|---|---|---|---|
| Hypertrophy 肥大 | 細胞變大 | 高血壓造成左心室肥大 | 非分裂細胞的主要適應 |
| Hyperplasia 增生 | 細胞數增加 | 荷爾蒙刺激、肝再生 | 需有可分裂細胞；病理性增生可能增加癌變風險 |
| Atrophy 萎縮 | 細胞體積與功能下降 | 失用、去神經、缺血、營養不良、老化 | 蛋白分解增加，常伴 autophagy |
| Metaplasia 化生 | 幹細胞重新編程後改變分化方向 | 吸菸者呼吸上皮鱗狀化生、Barrett 食道 | 持續刺激可進展為 dysplasia |
- 生理性 hypertrophy／hyperplasia 可由荷爾蒙或功能需求驅動；病理性肥大常見於壓力負荷。
- 鱗狀化生也見於維生素 A 缺乏、子宮頸轉化區；腸上皮化生可見於 Barrett 食道與慢性胃炎。
- Labile cells 持續分裂；stable cells 可在刺激後回到 cell cycle；permanent cells 再生能力有限。
Metaplasia 是幹細胞重新編程，不是成熟細胞直接變形；持續刺激若未移除，可能走向 dysplasia。
可逆與不可逆細胞傷害
ATP 耗竭、粒線體受損、鈣離子失衡、ROS 與膜通透性改變，是細胞傷害的共同機轉。
缺氧或缺血使 oxidative phosphorylation 下降，ATP 耗竭後 Na⁺/K⁺ pump 失效、細胞與胞器腫脹，並因 glycolysis 增加造成乳酸堆積與染色質凝集。傷害持續時，粒線體 permeability transition、細胞內 Ca²⁺ 上升、ROS、膜脂與蛋白損傷彼此放大。
- 可逆：cell swelling、fatty change、ER dilation、ribosome detachment、plasma membrane blebs。
- 不可逆：粒線體功能無法恢復，以及 plasma／mitochondrial／lysosomal membrane 嚴重受損。
- Ischemia 同時中斷氧與營養且妨礙代謝物移除，通常比單純 hypoxia 更快造成傷害。
- Ca²⁺ influx 可活化 phospholipase、protease、endonuclease 與 ATPase；mitochondrial permeability 亦會促進 apoptosis。
- CCl₄ 經 CYP450 形成自由基，傷害 ER 與膜並造成 fatty liver；acetaminophen 過量的 NAPQI 會消耗 glutathione。
- Reperfusion 可救回細胞，也可能因 ROS、鈣超載、補體與白血球發炎反應加重傷害。
不可逆傷害的兩個關鍵：粒線體功能無法恢復、細胞膜完整性嚴重破壞；cyanide 直接抑制 cytochrome oxidase。
壞死與凋亡
Necrosis 常由嚴重外在傷害引起並伴隨發炎；apoptosis 是受調控的細胞清除程序。
| 特徵 | Necrosis | Apoptosis |
|---|---|---|
| 細胞大小 | 腫脹 | 縮小 |
| 細胞膜 | 破裂、內容物外漏 | 維持完整並形成 apoptotic bodies |
| 核變化 | pyknosis → karyorrhexis → karyolysis | chromatin condensation、fragmentation |
| 發炎 | 常見 | 通常不明顯 |
| 路徑 | 依傷害型態而異 | intrinsic mitochondrial／extrinsic death receptor |
- Coagulative necrosis：多數實質器官缺血，組織輪廓暫時保留；腦是重要例外。
- Liquefactive necrosis：腦梗塞與細菌性膿瘍；酵素消化使組織液化。
- Caseous necrosis：結核典型，可見無定形碎屑與周圍 granulomatous inflammation。
- Fat necrosis：急性胰臟炎的 lipase 釋放可造成 saponification 與鈣皂；外傷亦可造成。
- Fibrinoid necrosis：免疫性血管損傷或嚴重高血壓，可見亮粉紅血管壁沉積。
- Intrinsic apoptosis 由 BAX/BAK、cytochrome c 與 caspase-9 啟動；BCL2/BCL-XL 抑制此路徑。
- Extrinsic apoptosis 經 FAS/FASL 或 TNFR 啟動 caspase-8；CTL 亦可用 perforin/granzyme 清除標的。
腦缺血造成 liquefactive necrosis；其他多數器官梗塞為 coagulative necrosis。Apoptosis 通常不引起明顯發炎。
蛋白壓力、自噬與調控性壞死
細胞會用 unfolded protein response 與 autophagy 維持蛋白及胞器品質；失衡時也可能啟動特殊死亡路徑。
- Unfolded protein response（UPR）先降低蛋白轉譯、增加 chaperone 與錯誤折疊蛋白降解；壓力持續則轉向 apoptosis。
- 蛋白折疊疾病包括 α₁-antitrypsin deficiency、部分神經退化疾病與遺傳性 amyloidosis。
- Autophagy 以 autophagosome 包裹細胞質與胞器，再與 lysosome 融合；飢餓、萎縮與胞器品質控制皆會啟動。
- Necroptosis 是 RIP kinase 相關、caspase-independent 的調控性壞死，形態與發炎反應偏向 necrosis。
- Pyroptosis 常由 inflammasome／caspase-1 啟動，伴 IL-1 釋放與感染相關發炎。
UPR 的目的先是恢復 proteostasis；無法修復才進入 apoptosis。Necroptosis 與 pyroptosis 都是受調控但具發炎性的死亡。
細胞內堆積、鈣化與老化
異常代謝、蛋白折疊、外來物質與細胞清除失衡，會形成可辨識的沉積與色素。
- 脂肪：肝臟 steatosis；膽固醇可見於 atherosclerosis 與 xanthoma。
- 蛋白：renal tubular reabsorption droplets、plasma cell Russell bodies、α₁-antitrypsin globules 與 Mallory-Denk bodies。
- 色素：lipofuscin 是 wear-and-tear pigment；hemosiderin 含鐵；bilirubin 與 jaundice 相關；carbon 可累積於肺與淋巴結。
- Dystrophic calcification 發生在壞死或受損組織且血鈣正常；metastatic calcification 與高血鈣／磷相關，常影響腎、肺、胃與血管。
- 細胞老化涉及 ROS 與 DNA damage、telomere shortening、proteostasis 下降、stem-cell exhaustion 與 senescent phenotype；caloric restriction／sirtuin 是常見研究軸線。
Dystrophic calcification 看局部組織受損；metastatic calcification 先找高血鈣原因，例如副甲狀腺亢進或腎衰竭。
特殊染色與沉積物辨識
特殊染色把形態線索轉成可驗證的組織化學證據，考題常以顏色、標的物與疾病情境配對。
| 染色 | 主要標的 | 判讀重點 |
|---|---|---|
| PAS／PAS-D | glycogen、basement membrane、真菌與多醣 | Diastase 消化 glycogen；消化後仍陽性的物質可與 glycogen 區分 |
| Congo red | Amyloid | 偏光下 apple-green birefringence |
| Prussian blue | Ferric iron／hemosiderin | 呈藍色，支持含鐵沉積 |
| Masson trichrome | Collagen／fibrosis | 用於凸顯纖維化與肌肉之對比 |
| GMS | Fungi 與部分微生物 | 真菌壁呈黑色，背景對比清楚 |
| Acid-fast stain | Mycobacteria | 抗酸桿菌保留紅色染料 |
- H&E 是常規形態基礎：hematoxylin 染核偏藍紫，eosin 染細胞質與蛋白偏粉紅。
- Reticulin／silver stain 可顯示網狀纖維架構；實際判讀應結合臨床與其他染色。
Congo red 的 apple-green birefringence 指向 amyloid；Prussian blue 指向 hemosiderin；PAS-D 可測試沉積是否為 glycogen。
Practice after the lecture
章末考題
先作答，再展開答案與解析。題目依上方講義整理，內容仍屬 in_review。
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Metaplasia 主要是組織幹細胞或未分化細胞的重新編程，不是成熟細胞直接變形。
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粒線體功能無法恢復及細胞膜嚴重受損，是不可逆傷害的兩個關鍵。
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腦梗塞典型為 liquefactive necrosis；多數其他實質器官梗塞則為 coagulative necrosis。
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Cyanide 抑制粒線體電子傳遞鏈的 cytochrome oxidase，使細胞即使有氧也無法正常進行 oxidative phosphorylation。
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Reperfusion injury 與重新供氧產生 ROS、粒線體 permeability transition、細胞內鈣超載及白血球／補體反應相關。
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胰酵素釋放使脂肪分解，游離脂肪酸與鈣結合形成鈣皂，即 enzymatic fat necrosis 的 saponification。
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BCL2 是 anti-apoptotic protein，可抑制 BAX/BAK 造成的 mitochondrial outer membrane permeabilization，降低 intrinsic apoptosis。
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腎衰竭可造成磷滯留、secondary hyperparathyroidism 與 calcium-phosphate product 升高，導致 metastatic calcification。
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突變的 α₁-antitrypsin 在 hepatocyte ER 中錯誤折疊並滯留，啟動 proteotoxic stress／UPR；肺部則因蛋白酶抑制不足受損。
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Congo red 陽性並具 apple-green birefringence 是 amyloid 的經典組織化學特徵。
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Prussian blue 可顯示 ferric iron，因此可支持組織內棕色色素為 hemosiderin。
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Diastase 會消化 glycogen；PAS-D 前後比較可協助區分 glycogen 與其他 PAS-positive 物質。