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瀰漫性神經內分泌系統與腫瘤譜
神經內分泌分化跨越多種器官與胚層，診斷需先區分 epithelial neuroendocrine neoplasm 與 neural/paraganglionic tumor。
| 類別 | 代表腫瘤 | 標記／判讀 |
|---|---|---|
| Epithelial | Well-differentiated NET、small-cell/large-cell NEC | Keratin＋、synaptophysin/chromogranin/INSM1 |
| Neural crest/paraganglionic | Pheochromocytoma、paraganglioma、neuroblastoma | Keratin 多陰性；依 lineage 使用 GATA3、S100 sustentacular 等 |
| Organ-specific endocrine | PitNET、medullary thyroid carcinoma、pancreatic NET | 需整合 hormone、lineage factor、site 與 grade |
- 舊名 APUD 強調 amine precursor uptake/decarboxylation，但現代 neuroendocrine 定義不限制單一胚層
- Synaptophysin/chromogranin 支持 neuroendocrine differentiation，不能單獨決定原發部位或良惡性
- Well-differentiated NET 與 poorly differentiated NEC 在形態、分子、grade 與治療上不同
- Neurosecretory granules 可由 electron microscopy 顯示，但現代診斷多用形態與 IHC panel
Neuroendocrine marker 陽性只證明分化方向，不等於特定器官來源，也不代表腫瘤一定低度惡性。
腦下垂體功能、PitNET 與顱咽瘤
腦下垂體病變以 hormone excess/deficiency 與 sellar mass effect 表現；現代腫瘤分類著重 lineage transcription factors。
| 病灶 | 荷爾蒙／症候群 | 高頻線索 |
|---|---|---|
| Lactotroph PitNET | Prolactin；galactorrhea/amenorrhea | Stalk effect 也會升 prolactin；dopamine agonist 可治療 |
| Somatotroph PitNET | GH/IGF-1；gigantism/acromegaly | GNAS pathway；glucose 無法正常壓抑 GH |
| Corticotroph PitNET | ACTH；Cushing disease | 常為 microtumor；USP8；bilateral adrenal hyperplasia |
| Nonfunctioning PitNET | 無臨床 hormone syndrome | 常因 bitemporal hemianopia、headache 或 hypopituitarism 發現 |
| Craniopharyngioma | Suprasellar mass | Adamantinomatous：CTNNB1、wet keratin/calcification；papillary：BRAF |
- Sheehan syndrome 是產後大出血造成增大的 anterior pituitary ischemic necrosis
- Central diabetes insipidus 造成大量低張尿與 hypernatremia；SIADH 造成 euvolemic hyponatremia 與腦水腫
- Pituitary apoplexy 是腫瘤急性出血／梗塞造成的內分泌與神經外科急症
- Pituitary carcinoma 極罕見，需以 craniospinal 或 systemic metastasis 定義，而非單靠局部侵犯
Prolactin 升高不一定是 lactotroph tumor；任何壓迫 stalk、降低 dopamine inhibition 的病灶都可造成 stalk effect。
甲狀腺功能、Graves 與甲狀腺炎
Thyrotoxicosis 不等同於甲狀腺本身製造過多；TSH、free T4/T3、radioiodine uptake 與抗體共同定位病因。
| 疾病 | 功能／檢驗 | 形態 |
|---|---|---|
| Graves disease | TSH-receptor-stimulating antibody；diffuse uptake | Diffuse hyperplasia、crowding、scalloped colloid |
| Hashimoto thyroiditis | Anti-TPO/thyroglobulin；多為 hypothyroid | Germinal centers、Hürthle cells；lymphoma risk |
| Subacute granulomatous thyroiditis | 疼痛、低 uptake、短暫 thyrotoxicosis | Disrupted follicles、giant-cell reaction to colloid |
| Painless/postpartum thyroiditis | 通常低 uptake、可恢復 | Patchy lymphocytes、較少 fibrosis/Hürthle change |
| Riedel thyroiditis | Hard fixed gland | Dense fibrosis 超出 capsule；IgG4-related context |
- Thyroid storm 是 severe thyrotoxicosis 急症，可由感染、手術、停藥等誘發
- Graves ophthalmopathy 與 pretibial myxedema 來自 fibroblast activation/GAG deposition，不單由 hormone excess 解釋
- Multinodular goiter 可有出血、纖維化、鈣化與囊性變；autonomous nodule 可造成 Plummer syndrome
- 碘充足地區 primary hypothyroidism 常見 Hashimoto 或 postablative cause
疼痛性 thyroiditis 加低 radioiodine uptake 想 De Quervain；Graves 則是 diffuse high uptake 與 scalloped colloid。
甲狀腺結節與腫瘤分子路徑
Papillary carcinoma 由特徵性 nuclei 定義；follicular carcinoma 則必須在切除標本證明 capsular/vascular invasion。
| 腫瘤 | 形態 | 分子／傳播 |
|---|---|---|
| Papillary thyroid carcinoma | Clearing、grooves、pseudoinclusions、psammoma bodies | BRAF-like/RET fusions；lymphatic spread |
| Follicular thyroid carcinoma | Capsular and/or vascular invasion | RAS-like/PAX8::PPARG；hematogenous spread |
| Medullary thyroid carcinoma | C-cell tumor、stromal amyloid | Calcitonin、CEA、RET；MEN2 |
| Anaplastic thyroid carcinoma | Pleomorphic/spindle/giant cells、necrosis | Older adults；TP53/TERT progression；極差預後 |
- Follicular adenoma 通常有完整 capsule；toxic adenoma 可由 TSHR/GNAS-cAMP activation 驅動
- NIFTP 是具有 papillary-like nuclei 的 noninvasive follicular-patterned neoplasm，需嚴格排除 invasion 與高風險形態
- Papillary carcinoma 即使有 cervical lymph-node metastasis，年輕患者整體預後仍常佳
- Medullary carcinoma 的 amyloid 來自 calcitonin-derived peptides；familial/MEN2 可多灶並伴 C-cell hyperplasia
FNA 可診斷 papillary nuclear features，卻無法可靠區分 follicular adenoma 與 carcinoma，因為後者需看 invasion。
副甲狀腺亢進、低下與骨腎病變
PTH 透過 kidney、bone 與 vitamin-D axis 調節 calcium/phosphate；病理先分 primary、secondary、tertiary 與 target-organ resistance。
| 狀態 | 典型原因 | 生化／形態 |
|---|---|---|
| Primary hyperparathyroidism | 單一 adenoma 最常見 | PTH↑、Ca↑、phosphate↓；adenoma rim/low stromal fat |
| Secondary hyperparathyroidism | CKD 最常見 | PTH↑、常 phosphate↑；四腺 hyperplasia |
| Tertiary hyperparathyroidism | 長期 secondary 後 autonomous | PTH↑、Ca↑；multigland nodular hyperplasia |
| Hypoparathyroidism | Surgery、autoimmune、developmental | PTH↓、Ca↓、phosphate↑ |
| Pseudohypoparathyroidism | G-protein signaling resistance | PTH↑、Ca↓、phosphate↑ |
- PTH/PTHrP 促 osteoblast lineage 表現 RANKL，間接促進 osteoclast differentiation
- Osteitis fibrosa cystica、brown tumors、nephrolithiasis 與 metastatic calcification 是嚴重 disease spectrum
- Parathyroid carcinoma 以 local invasion 或 metastasis 最可靠，單靠 endocrine atypia/mitoses 不足
- Familial hypocalciuric hypercalcemia 多由 CASR pathway，尿鈣相對低，避免誤作 adenoma 手術
無症狀 hypercalcemia 常先想 primary hyperparathyroidism；很嚴重或住院病人的 hypercalcemia 需先排 malignancy。
胰島神經內分泌腫瘤與糖尿病血管傷害
胰島疾病一端是 hormone-producing PanNET，另一端是 insulin deficiency/resistance 導致的全身代謝與微血管病變。
| 疾病 | 核心機轉／分泌物 | 典型線索 |
|---|---|---|
| Insulinoma | Insulin | Whipple triad；多數小且 low grade |
| Gastrinoma | Gastrin | Zollinger–Ellison；multiple ulcers；MEN1 |
| Glucagonoma | Glucagon | Diabetes、necrolytic migratory erythema |
| Somatostatinoma | Somatostatin | Diabetes、steatorrhea、gallstones |
| Type 1 diabetes | Autoimmune β-cell destruction | Insulitis、absolute insulin deficiency、DKA |
| Type 2 diabetes | Insulin resistance＋β-cell dysfunction | Obesity、islet amyloid/IAPP、macro/microvascular disease |
- C-peptide 反映 endogenous insulin secretion，可區分內生 insulin 與外源注射
- Hyperglycemia 透過 AGE/RAGE、PKC、polyol pathway 與 oxidative stress 傷害 vessels, kidney, retina, nerves
- Diabetic nephropathy 包括 GBM thickening、mesangial expansion、nodular glomerulosclerosis 與 arteriolar hyalinosis
- PanNET 的良惡性不能單靠 hormone syndrome；需依 grade、invasion、metastasis 與 organ-specific staging
Type 1 典型 insulitis 與 β-cell loss；type 2 典型 insulin resistance、β-cell dysfunction 及 islet amyloid。
腎上腺皮質功能、CAH 與髓質腫瘤
腎上腺皮質疾病先依 cortisol、aldosterone、androgen 判讀功能；髓質腫瘤則需辨識 catecholamine 與遺傳背景。
| 疾病 | 荷爾蒙／機轉 | 高頻提示 |
|---|---|---|
| Cushing syndrome | Exogenous steroid、ACTH-dependent 或 adrenal autonomous cortisol | Central obesity、striae、muscle wasting、HTN、infection |
| Primary hyperaldosteronism | Bilateral hyperplasia 或 aldosterone-producing adenoma | HTN、renin↓、hypokalemic alkalosis |
| 21-hydroxylase deficiency | Cortisol/aldosterone↓、androgen↑ | CAH、salt wasting 或 virilization、17-OHP↑ |
| Addison disease | Primary cortex failure | Hypotension、hyperkalemia、hyperpigmentation |
| Pheochromocytoma/paraganglioma | Catecholamine-producing chromaffin tumor | Zellballen；RET/VHL/NF1/SDHx；metastatic potential |
- Waterhouse–Friderichsen syndrome 為 fulminant sepsis/DIC 合併 bilateral adrenal hemorrhage 與 shock
- ACTH-dependent Cushing 造成 bilateral adrenal hyperplasia；exogenous glucocorticoid 造成非 glomerulosa cortex atrophy
- Adrenocortical carcinoma 通常大、具 invasion/necrosis/mitoses，可分泌 androgen/cortisol；需與 adenoma 整合評分
- Pheochromocytoma 的舊「10% rule」不精確；所有病例應依 genotype、site、size、invasion 與 metastasis 風險評估
- Catecholamine tumor 治療需先 α-blockade，再視需要加入 β-blockade，避免單用 β-blocker
Primary adrenal insufficiency 會 ACTH 上升與 hyperpigmentation；secondary pituitary cause 通常不會有明顯色素沉著或嚴重 aldosterone 缺乏。
多發性內分泌腫瘤症候群與松果體
MEN 以固定器官組合辨認，基因機轉則區分 MEN1 tumor-suppressor loss 與 MEN2 RET activation。
| 症候群 | 基因 | 核心腫瘤組合 |
|---|---|---|
| MEN1 / Wermer | MEN1／menin loss | Parathyroid、pituitary、pancreatic/duodenal NET |
| MEN2A | RET gain-of-function | Medullary thyroid carcinoma、pheochromocytoma、parathyroid hyperplasia |
| MEN2B | RET gain-of-function | Medullary thyroid carcinoma、pheochromocytoma、mucosal neuromas、marfanoid habitus |
| MEN4 | CDKN1B | MEN1-like endocrine tumors |
- MEN1 最常見且通常最早的表現為 multigland primary hyperparathyroidism
- MEN2 的 medullary thyroid carcinoma 可由 C-cell hyperplasia 進展，需依 RET genotype 規劃 surveillance/prophylaxis
- Pineal-region tumors 以 germ-cell tumor 常見；pineoblastoma 可沿 CSF dissemination
- Trilateral retinoblastoma 指 bilateral retinoblastoma 合併 pineal/suprasellar primitive tumor
記憶 MEN1 的 3P：parathyroid、pituitary、pancreatic endocrine；MEN2 的共同主軸是 medullary thyroid carcinoma 與 pheochromocytoma。
Practice after the lecture
章末考題
先作答，再展開答案與解析。題目依上方講義整理，內容仍屬 in_review。
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Follicular carcinoma 的診斷依賴包膜或血管侵犯，細胞學本身不足以判定。
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Graves 常見高柱狀濾泡上皮與 scalloped colloid；Hashimoto 常見 Hürthle cell change 與淋巴濾泡。
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Neuroendocrine markers 支持分化方向，但不能單獨決定原發位置、疾病實體或 grade。
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懷孕時 anterior pituitary 增大且門脈供血脆弱；產後出血與 shock 可造成 ischemic necrosis，即 Sheehan syndrome。
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Hypothalamic dopamine 經 stalk 持續抑制 lactotroph；stalk compression 可造成 moderate hyperprolactinemia。
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Adamantinomatous craniopharyngioma 來自 Rathke pouch remnants，常有 cysts、calcification、wet keratin 與 CTNNB1/WNT activation。
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De Quervain thyroiditis 由 follicular destruction 釋放 hormone，因此 uptake 低；病理可見 giant-cell reaction to extravasated colloid。
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Medullary carcinoma 來自 parafollicular C cells；其 amyloid 是 calcitonin/procalcitonin-derived material，腫瘤常表現 calcitonin 與 CEA。
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Primary hyperparathyroidism 最常由單一 adenoma 引起；CKD 則是 secondary hyperparathyroidism 的常見背景。
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Type 2 diabetes 可在 islets 沉積 IAPP/amylin，並伴 progressive β-cell dysfunction；type 1 則以 autoimmune β-cell loss 為主。
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Nonenzymatic glycation 形成 AGE，可 cross-link ECM、trap proteins 並經 RAGE 啟動 oxidative/inflammatory signaling。
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CYP21A2 deficiency 約占 CAH 大多數，造成 cortisol±aldosterone 下降與 androgen excess；salt-wasting 型可有 hyponatremia/hyperkalemia。
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Waterhouse–Friderichsen syndrome 常與 fulminant meningococcemia 相關，可快速造成雙側腎上腺出血、急性 insufficiency 與 shock。
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先阻斷 α-adrenergic vasoconstriction，再處理 tachycardia；單先給 β-blocker 會留下 unopposed α stimulation 並誘發危象。
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MEN1/menin loss 經典累及 parathyroids、pituitary 與 pancreatic/duodenal endocrine system，其中 hyperparathyroidism 最常見。