講義 pp. 1–9
從變異到疾病表型
基因、染色體與表觀遺傳變化如何匯入共同表型
DNA／染色體變異
Epigenetic 改變
RNA・蛋白功能改變
細胞路徑失衡
疾病表型
遺傳與染色體病理
Genetic and Chromosomal Disorders
由 Mendelian inheritance、儲積症與特殊遺傳模式，進入常染色體、性染色體異常及分子診斷。
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講義 pp. 10–18
遺傳模式快速定位
家族史、性別分布與世代出現方式先決定推理方向
Pedigree
AD：代代出現
AR：同胞聚集
X-linked：性別偏向
Mitochondrial：母系
復發風險／檢測
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LECTURE MAP遺傳與染色體病理
由 Mendelian inheritance、儲積症與特殊遺傳模式，進入常染色體、性染色體異常及分子診斷。
KEY POINT
展開文字版完整重點索引
- 孟德爾遺傳與臨床判讀
- Penetrance 指帶有 genotype… — Penetrance 指帶有 genotype 者實際出現 phenotype 的比例；variable expressivity 指同一疾病表現程度不同。
- Pleiotropy 是一個基因影響多個器官 — Pleiotropy 是一個基因影響多個器官；genetic heterogeneity 是不同基因可造成相近表型。
- Autosomal dominant 病例可能… — Autosomal dominant 病例可能來自 de novo mutation，因此家族史陰性不能排除，例如約半數 NF1。
- Familial hypercholester… — Familial hypercholesterolemia 多由 LDL receptor pathway 缺陷造成 xanthoma 與 premature atherosclerosis。
- Autosomal dominant — 常見機轉：結構蛋白、受體、growth regulator 或 gain-of-function；代表疾病：Familial hypercholesterolemia、Marfan、NF1/2、ADPKD
- Autosomal recessive — 常見機轉：多為 enzyme／metabolic protein loss-of-function；代表疾病：Sickle cell disease、thalassemia、CF、Wilson disease、storage diseases
- X-linked recessive — 常見機轉：男性較易完整表現，無 father-to-son transmission；代表疾病：Hemophilia A/B、G6PD deficiency、Duchenne muscular dystrophy
- 考點提醒 — AD 常見結構／受體或 gain-of-function；AR 常見 enzyme loss-of-function。判讀家族史時要保留 de novo mutation 與不完全外顯率。
- 結締組織與腫瘤抑制症候群
- Marfan syndrome — Marfan syndrome：FBN1／fibrillin-1 缺陷與 TGF-β dysregulation；arachnodactyly、上外側 lens dislocation、aortic-root dilation／dissection。
- Ehlers–Danlos syndromes… — Ehlers–Danlos syndromes 是 collagen synthesis／structure 異常的異質群；vascular type 與 type III collagen 缺陷及血管、腸、子宮破裂相關。
- NF1 — NF1：17q11.2 的 neurofibromin 是 RAS regulator；café-au-lait macules、axillary freckling、Lisch nodules、optic-pathway glioma 與 neurofibromas。
- NF2-related schwannomat… — NF2-related schwannomatosis：chromosome 22 的 merlin／schwannomin 缺陷；典型為 bilateral vestibular schwannomas，並可有 meningioma、ependymoma。
- Alkaptonuria — Alkaptonuria：homogentisate oxidase 缺乏造成黑尿、ochronosis 與 degenerative arthropathy。
- 考點提醒 — Marfan 最大威脅是 aortic dissection；NF1 想 neurofibromin/RAS，NF2 想 bilateral vestibular schwannomas/merlin。
- 溶小體與肝醣儲積症
- I-cell disease 是 mannos… — I-cell disease 是 mannose-6-phosphate targeting 缺陷，使 lysosomal enzymes 被分泌到細胞外。
- 多數 lysosomal storage di… — 多數 lysosomal storage diseases 為 AR；Fabry disease 與 Hunter syndrome 是常見 X-linked 例外。
- Tay–Sachs — 缺陷／累積：Hexosaminidase A↓；GM2 ganglioside↑；核心線索：Neurodegeneration、cherry-red spot、無 hepatosplenomegaly
- Niemann–Pick A/B — 缺陷／累積：Sphingomyelinase↓；sphingomyelin↑；核心線索：Foam cells、hepatosplenomegaly；type A 有嚴重 CNS
- Gaucher — 缺陷／累積：Glucocerebrosidase↓；glucocerebroside↑；核心線索：Crumpled-tissue-paper macrophages、脾與骨髓病變
- Hurler／Hunter — 缺陷／累積：α-L-iduronidase↓／iduronate sulfatase↓；核心線索：Coarse facies；Hunter 為 X-linked 且通常無 corneal clouding
- Von Gierke — 缺陷／累積：Glucose-6-phosphatase↓；核心線索：Severe fasting hypoglycemia、hepatomegaly、lactic acidosis、hyperuricemia
- Pompe — 缺陷／累積：Lysosomal acid α-glucosidase↓；核心線索：Cardiomegaly、hypotonia；兼具 lysosomal 與 glycogen storage
- McArdle — 缺陷／累積：Muscle glycogen phosphorylase↓；核心線索：Exercise intolerance、cramps、myoglobinuria、second-wind phenomenon
- 考點提醒 — Tay–Sachs 與 Niemann–Pick 都可有 cherry-red spot，但前者通常沒有 hepatosplenomegaly；Gaucher cell 呈皺紙狀胞質。
- Repeat expansion、粒線體與 imprinting
- Coding-region CAG expan… — Coding-region CAG expansion 常形成 toxic polyglutamine gain-of-function，例如 Huntington disease；noncoding expansion 常干擾轉錄或 RNA 功能。
- Fragile X 是 FMR1 CGG ex… — Fragile X 是 FMR1 CGG expansion 與 methylation；full mutation 通常由母系 premutation 在 oogenesis 擴增。
- Mitochondrial disease 常… — Mitochondrial disease 常影響 CNS、skeletal muscle、heart、liver 與 kidney 等高能量需求器官。
- Triplet-repeat expansion — 核心概念：重複數跨越閾值並可造成 anticipation；代表：Fragile X、Huntington、myotonic dystrophy、Friedreich ataxia
- Mitochondrial inheritance — 核心概念：母系遺傳、heteroplasmy 與 threshold effect；代表：Leber hereditary optic neuropathy
- Genomic imprinting — 核心概念：同一區段依親本來源有不同表現；代表：Prader–Willi（父系缺失）、Angelman（母系 UBE3A 缺失）
- Mosaicism — 核心概念：Postzygotic mutation 造成兩個以上 cell populations；代表：Somatic／gonadal mosaicism
- 考點提醒 — Prader–Willi 是父系 15q11-q13 表現缺失；Angelman 是母系 UBE3A 表現缺失。粒線體疾病由母親傳給子女，患病父親不傳遞 mtDNA。
- 常染色體數目與結構異常
- 約 95% Down syndrome 為 m… — 約 95% Down syndrome 為 meiotic nondisjunction，風險隨母齡上升；Robertsonian translocation carrier 家族需個別遺傳諮詢。
- 22q11.2 deletion 可涵蓋 Di… — 22q11.2 deletion 可涵蓋 DiGeorge 與 velocardiofacial phenotype，並增加部分精神疾病風險。
- Down syndrome — 染色體：Trisomy 21；少數 Robertsonian／mosaic；高頻表現：AV septal defect、duodenal atresia、leukemia、早發 Alzheimer disease
- Edwards syndrome — 染色體：Trisomy 18；高頻表現：Prominent occiput、overlapping fingers、rocker-bottom feet、cardiac/renal defects
- Patau syndrome — 染色體：Trisomy 13；高頻表現：Holoprosencephaly、cleft lip/palate、polydactyly、cardiac/renal defects
- 22q11.2 deletion syndrome — 染色體：22q11.2 microdeletion；高頻表現：Conotruncal cardiac defect、thymic hypoplasia、hypocalcemia、palatal/facial anomalies
- Cri-du-chat — 染色體：5p deletion；高頻表現：High-pitched cry、microcephaly、developmental delay
- 考點提醒 — Down syndrome 最典型心臟缺陷是 atrioventricular septal/endocardial cushion defect；22q11.2 deletion 的免疫缺陷來自 thymic hypoplasia。
- 性染色體異常與性別發育差異
- Klinefelter syndrome — Klinefelter syndrome：47,XXY；tall stature、small testes、azoospermia、低 testosterone、高 gonadotropins、gynecomastia。
- Turner syndrome — Turner syndrome：45,X 或 mosaic／structural X；short stature、webbed neck、streak ovaries、primary amenorrhea、coarctation 與 bicuspid aortic valve。
- Turner 多數智力正常 — Turner 多數智力正常；若含 Y-chromosome material，因 gonadoblastoma 風險需評估 gonadectomy。
- 46,XX virilization 最常見原… — 46,XX virilization 最常見原因是 congenital adrenal hyperplasia；46,XY undervirilization 可由 androgen insensitivity 等造成。
- Complete androgen insen… — Complete androgen insensitivity 為 46,XY、testes 存在、無 uterus，上段 vagina 盲端，青春期乳房發育但 pubic/axillary hair 稀少。
- 考點提醒 — Turner 想 coarctation、streak ovaries 與高 FSH/LH；Klinefelter 想小睪丸與 infertility；CAH 是新生兒 46,XX virilization 的重要原因。
- 分子診斷與基因體分析
- FISH 適合快速確認已知染色體位置或 cop… — FISH 適合快速確認已知染色體位置或 copy-number event，但不是所有單基因疾病的首選。
- GWAS 找到的是與 trait 相關的 lo… — GWAS 找到的是與 trait 相關的 locus／haplotype，不能單憑 association 就證明因果。
- cDNA microarray 測量 RNA … — cDNA microarray 測量 RNA expression，不直接測量 protein abundance。
- Sequence variant — 常用方法：Sanger／next-generation sequencing；可回答內容：單核苷酸與小型 insertion/deletion
- Known locus／rearrangement — 常用方法：PCR、allele-specific assay、FISH；可回答內容：特定突變、重排或染色體定位
- Copy-number change — 常用方法：Chromosomal microarray／aCGH；可回答內容：全基因體 deletion／duplication
- Linkage／association — 常用方法：Polymorphic markers、SNP chip、GWAS；可回答內容：追蹤家系 linkage 或族群 association
- DNA methylation／chromatin — 常用方法：Bisulfite sequencing、ChIP-seq；可回答內容：CpG methylation 或 histone/protein occupancy
- RNA expression — 常用方法：RT-PCR、expression array、RNA-seq；可回答內容：Transcript abundance、fusion transcript、expression profile
- 考點提醒 — 先辨識變異尺度再選檢驗：小型 sequence variant 用 sequencing；copy-number 用 array；已知重排可用 FISH／PCR。
孟德爾遺傳與臨床判讀
先用 inheritance pattern、蛋白功能與家族譜判讀，再以 penetrance、expressivity 與新突變解釋個體差異。
逐頁來源pp. 1–2pp. 8–10p. 16
| 模式 | 常見機轉 | 代表疾病 |
|---|---|---|
| Autosomal dominant | 結構蛋白、受體、growth regulator 或 gain-of-function | Familial hypercholesterolemia、Marfan、NF1/2、ADPKD |
| Autosomal recessive | 多為 enzyme／metabolic protein loss-of-function | Sickle cell disease、thalassemia、CF、Wilson disease、storage diseases |
| X-linked recessive | 男性較易完整表現，無 father-to-son transmission | Hemophilia A/B、G6PD deficiency、Duchenne muscular dystrophy |
- Penetrance 指帶有 genotype 者實際出現 phenotype 的比例；variable expressivity 指同一疾病表現程度不同。
- Pleiotropy 是一個基因影響多個器官；genetic heterogeneity 是不同基因可造成相近表型。
- Autosomal dominant 病例可能來自 de novo mutation，因此家族史陰性不能排除，例如約半數 NF1。
- Familial hypercholesterolemia 多由 LDL receptor pathway 缺陷造成 xanthoma 與 premature atherosclerosis。
HIGH-YIELD NOTE
AD 常見結構／受體或 gain-of-function；AR 常見 enzyme loss-of-function。判讀家族史時要保留 de novo mutation 與不完全外顯率。
結締組織與腫瘤抑制症候群
結構蛋白缺陷改變組織張力；tumor-suppressor 缺陷則以多發腫瘤、皮膚與神經表徵呈現。
逐頁來源pp. 1–2pp. 9–12
- Marfan syndrome：FBN1／fibrillin-1 缺陷與 TGF-β dysregulation；arachnodactyly、上外側 lens dislocation、aortic-root dilation／dissection。
- Ehlers–Danlos syndromes 是 collagen synthesis／structure 異常的異質群；vascular type 與 type III collagen 缺陷及血管、腸、子宮破裂相關。
- NF1：17q11.2 的 neurofibromin 是 RAS regulator；café-au-lait macules、axillary freckling、Lisch nodules、optic-pathway glioma 與 neurofibromas。
- NF2-related schwannomatosis：chromosome 22 的 merlin／schwannomin 缺陷；典型為 bilateral vestibular schwannomas，並可有 meningioma、ependymoma。
- Alkaptonuria：homogentisate oxidase 缺乏造成黑尿、ochronosis 與 degenerative arthropathy。
HIGH-YIELD NOTE
Marfan 最大威脅是 aortic dissection；NF1 想 neurofibromin/RAS，NF2 想 bilateral vestibular schwannomas/merlin。
溶小體與肝醣儲積症
缺失的分解酵素決定累積 substrate、主要受累細胞與臨床型態，必須用「酵素—物質—器官」三聯記憶。
逐頁來源pp. 2–4pp. 10–12p. 17
| 疾病 | 缺陷／累積 | 核心線索 |
|---|---|---|
| Tay–Sachs | Hexosaminidase A↓；GM2 ganglioside↑ | Neurodegeneration、cherry-red spot、無 hepatosplenomegaly |
| Niemann–Pick A/B | Sphingomyelinase↓；sphingomyelin↑ | Foam cells、hepatosplenomegaly；type A 有嚴重 CNS |
| Gaucher | Glucocerebrosidase↓；glucocerebroside↑ | Crumpled-tissue-paper macrophages、脾與骨髓病變 |
| Hurler／Hunter | α-L-iduronidase↓／iduronate sulfatase↓ | Coarse facies；Hunter 為 X-linked 且通常無 corneal clouding |
| Von Gierke | Glucose-6-phosphatase↓ | Severe fasting hypoglycemia、hepatomegaly、lactic acidosis、hyperuricemia |
| Pompe | Lysosomal acid α-glucosidase↓ | Cardiomegaly、hypotonia；兼具 lysosomal 與 glycogen storage |
| McArdle | Muscle glycogen phosphorylase↓ | Exercise intolerance、cramps、myoglobinuria、second-wind phenomenon |
- I-cell disease 是 mannose-6-phosphate targeting 缺陷，使 lysosomal enzymes 被分泌到細胞外。
- 多數 lysosomal storage diseases 為 AR；Fabry disease 與 Hunter syndrome 是常見 X-linked 例外。
HIGH-YIELD NOTE
Tay–Sachs 與 Niemann–Pick 都可有 cherry-red spot，但前者通常沒有 hepatosplenomegaly；Gaucher cell 呈皺紙狀胞質。
Repeat expansion、粒線體與 imprinting
動態突變、母系遺傳與 parent-of-origin effect 會產生傳統 Mendelian 比例無法完整解釋的家系。
逐頁來源pp. 4–6pp. 14–15
| 模式 | 核心概念 | 代表 |
|---|---|---|
| Triplet-repeat expansion | 重複數跨越閾值並可造成 anticipation | Fragile X、Huntington、myotonic dystrophy、Friedreich ataxia |
| Mitochondrial inheritance | 母系遺傳、heteroplasmy 與 threshold effect | Leber hereditary optic neuropathy |
| Genomic imprinting | 同一區段依親本來源有不同表現 | Prader–Willi（父系缺失）、Angelman（母系 UBE3A 缺失） |
| Mosaicism | Postzygotic mutation 造成兩個以上 cell populations | Somatic／gonadal mosaicism |
- Coding-region CAG expansion 常形成 toxic polyglutamine gain-of-function，例如 Huntington disease；noncoding expansion 常干擾轉錄或 RNA 功能。
- Fragile X 是 FMR1 CGG expansion 與 methylation；full mutation 通常由母系 premutation 在 oogenesis 擴增。
- Mitochondrial disease 常影響 CNS、skeletal muscle、heart、liver 與 kidney 等高能量需求器官。
HIGH-YIELD NOTE
Prader–Willi 是父系 15q11-q13 表現缺失；Angelman 是母系 UBE3A 表現缺失。粒線體疾病由母親傳給子女，患病父親不傳遞 mtDNA。
常染色體數目與結構異常
Nondisjunction、Robertsonian translocation、deletion 與 mosaicism 造成不同 recurrence risk 與 phenotype。
逐頁來源pp. 6–7pp. 12–13
| 疾病 | 染色體 | 高頻表現 |
|---|---|---|
| Down syndrome | Trisomy 21；少數 Robertsonian／mosaic | AV septal defect、duodenal atresia、leukemia、早發 Alzheimer disease |
| Edwards syndrome | Trisomy 18 | Prominent occiput、overlapping fingers、rocker-bottom feet、cardiac/renal defects |
| Patau syndrome | Trisomy 13 | Holoprosencephaly、cleft lip/palate、polydactyly、cardiac/renal defects |
| 22q11.2 deletion syndrome | 22q11.2 microdeletion | Conotruncal cardiac defect、thymic hypoplasia、hypocalcemia、palatal/facial anomalies |
| Cri-du-chat | 5p deletion | High-pitched cry、microcephaly、developmental delay |
- 約 95% Down syndrome 為 meiotic nondisjunction，風險隨母齡上升；Robertsonian translocation carrier 家族需個別遺傳諮詢。
- 22q11.2 deletion 可涵蓋 DiGeorge 與 velocardiofacial phenotype，並增加部分精神疾病風險。
HIGH-YIELD NOTE
Down syndrome 最典型心臟缺陷是 atrioventricular septal/endocardial cushion defect；22q11.2 deletion 的免疫缺陷來自 thymic hypoplasia。
性染色體異常與性別發育差異
X-inactivation、mosaicism、gonadal dysgenesis 與 androgen pathway 共同決定性染色體疾病的表現。
逐頁來源pp. 7–8pp. 13–14
- Klinefelter syndrome：47,XXY；tall stature、small testes、azoospermia、低 testosterone、高 gonadotropins、gynecomastia。
- Turner syndrome：45,X 或 mosaic／structural X；short stature、webbed neck、streak ovaries、primary amenorrhea、coarctation 與 bicuspid aortic valve。
- Turner 多數智力正常；若含 Y-chromosome material，因 gonadoblastoma 風險需評估 gonadectomy。
- 46,XX virilization 最常見原因是 congenital adrenal hyperplasia；46,XY undervirilization 可由 androgen insensitivity 等造成。
- Complete androgen insensitivity 為 46,XY、testes 存在、無 uterus，上段 vagina 盲端，青春期乳房發育但 pubic/axillary hair 稀少。
HIGH-YIELD NOTE
Turner 想 coarctation、streak ovaries 與高 FSH/LH；Klinefelter 想小睪丸與 infertility；CAH 是新生兒 46,XX virilization 的重要原因。
分子診斷與基因體分析
檢測方法應依變異尺度選擇：sequence variant、copy-number change、染色體定位、表觀遺傳與 RNA 表現各有不同工具。
逐頁來源p. 15pp. 17–18
| 問題 | 常用方法 | 可回答內容 |
|---|---|---|
| Sequence variant | Sanger／next-generation sequencing | 單核苷酸與小型 insertion/deletion |
| Known locus／rearrangement | PCR、allele-specific assay、FISH | 特定突變、重排或染色體定位 |
| Copy-number change | Chromosomal microarray／aCGH | 全基因體 deletion／duplication |
| Linkage／association | Polymorphic markers、SNP chip、GWAS | 追蹤家系 linkage 或族群 association |
| DNA methylation／chromatin | Bisulfite sequencing、ChIP-seq | CpG methylation 或 histone/protein occupancy |
| RNA expression | RT-PCR、expression array、RNA-seq | Transcript abundance、fusion transcript、expression profile |
- FISH 適合快速確認已知染色體位置或 copy-number event，但不是所有單基因疾病的首選。
- GWAS 找到的是與 trait 相關的 locus／haplotype，不能單憑 association 就證明因果。
- cDNA microarray 測量 RNA expression，不直接測量 protein abundance。
HIGH-YIELD NOTE
先辨識變異尺度再選檢驗：小型 sequence variant 用 sequencing；copy-number 用 array；已知重排可用 FISH／PCR。
Practice after the lecture
章末考題
先作答，再展開答案與解析。題目依上方講義整理，內容仍屬 in_review。
0 / 12已作答
查看答案與解析
答案 A｜代謝酵素 loss-of-function
Autosomal recessive disorders 常由 enzyme／metabolic protein loss-of-function 造成；異合子通常仍有足夠酵素活性。
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答案 A｜Aortic dissection／rupture
FBN1-related aortic-root disease 可進展為 aneurysmal dilation 與 aortic dissection，是 Marfan syndrome 的主要致命風險。
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答案 B｜NF2-related schwannomatosis
雙側 vestibular schwannomas 是 NF2-related schwannomatosis 的經典表現；NF1 則常見 café-au-lait macules、neurofibromas 與 Lisch nodules。
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答案 A｜Tay–Sachs disease
Tay–Sachs 由 hexosaminidase A 缺乏造成 GM2 累積，典型有神經退化與 cherry-red spot，但通常沒有 hepatosplenomegaly。
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答案 A｜Crumpled tissue paper
Glucocerebroside 累積使 Gaucher cells 出現細長纖維狀、皺紙樣胞質，常累及 spleen、liver 與 bone marrow。
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答案 B｜Pompe disease
Pompe disease 是 lysosomal acid α-glucosidase deficiency，造成 lysosomal glycogen accumulation、hypotonia 與 cardiomegaly。
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答案 A｜FMR1 CGG repeat expansion 與 methylation
Fragile X syndrome 由 Xq27.3 的 FMR1 CGG repeat full mutation 與 promoter methylation 導致 FMRP 表現喪失。
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答案 A｜父系 15q11-q13 表現缺失
Prader–Willi 是父系來源 15q11-q13 表現缺失；母系 UBE3A 表現缺失則造成 Angelman syndrome。
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答案 A｜Atrioventricular septal defect
Trisomy 21 與 endocardial-cushion／atrioventricular septal defect 高度相關，也常伴 duodenal atresia。
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答案 A｜22q11.2 deletion syndrome
22q11.2 deletion 影響 pharyngeal-pouch development，可造成 conotruncal defect、thymic hypoplasia、T-cell deficiency 與 parathyroid hypoplasia。
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答案 A｜Coarctation of aorta
Turner syndrome 常與 coarctation of aorta 及 bicuspid aortic valve 相關；同時可見 short stature 與 streak ovaries。
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答案 A｜Chromosomal microarray／aCGH
Chromosomal microarray／aCGH 可全基因體偵測 copy-number variation；已知 locus 可再用 FISH 等方法確認。